La edad paterna como factor de riesgo para malformaciones congénitas
Julio Nazer H1, Lucía Cifuentes O2, Francisca Millán Za, Paola Vacarisas Aa, Stephanie Köbrich Scha, Alfredo Aguila R1.
1Unidad de Neonatología, Hospital Clínico Universidad de Chile. Santiago de Chile.
2Instituto de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.
aInterna de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad de Chile
Dirección para correspondencia
Es conocida la influencia que sobre la prevalen-cia de defectos congénitos tienen las edades maternas extremas, tanto adolescentes como edades avanzadas1"6. Se ha visto la tendencia en los países industrializados de tener hijos a edades más avanzadas. Chile no ha quedado fuera de este fenómeno sociodemográfico. Según el Ministerio de Salud de Chile7 y el Instituto Nacional de Estadística (INE)8, entre 1997 y 2003 ha habido un cambio en la distribución de las edades maternas y paternas. En efecto, en 1997, el grupo etario de mujeres entre 15 y 29 años aportaban 66,07% de los recién nacidos vivos (RNV), mientras que en 2003 bajó a 61,76%. Los hombres del mismo grupo etario en 1997 eran los padres de 55,3% de los RNV, mientras que en 2003 sólo de 49,8%. El grupo de mujeres de más de 39 años tuvieron 2,58% de los RNV en 1997 y 3,60% en 2003. Los hombres de este grupo etario en 1997 aportaron 8,98% de los RNV y 11,3% en 2003. Igualmente, Bray9 en Inglaterra comunica que en 1993 25% de los nacimientos tenían padres de edad entre 35 y 54 años, diez años después este valor asciende a 40%. En resumen, en las últimas décadas aumenta la proporción de padres y madres de más de 40 años y disminuyen los menores de 30 años. En publicaciones anteriores3,4 hemos comunicado este incremento de los promedios de las edades de las madres de la maternidad del Hospital Clínico de la Universidad de Chile (HCUCH), de 24,8 años en 1973, hasta sobre 29 años en la actualidad.
No se ha podido demostrar que la edad paterna avanzada constituya un factor de riesgo para tener hijos afectados de anomalías cromosó-micas, tanto numéricas como estructurales10, excepto para trisomía 21, en que se ha comunicado cierta asociación11. Se ha relacionado la edad paterna con la calidad del semen, fertilidad disminuida y abortos espontáneos . Teóricamente, el número de divisiones celulares mitóticas (pre-meióticas) durante la espermatogénesis y su marcado aumento con la edad, comparado con la oogénesis, sería un argumento a favor del riesgo de mutaciones en los gametos de hombres de mayor edad, demostrándose que el aumento del daño del ADN en el espermatozoide de hombres entre 36 y 57 años es tres veces mayor que los hombres menores de 35 años13. Ya en 1949, Haldane14 expuso esta disparidad en las tasas de mutación entre gametos femeninos y masculinos en la hemofilia. Desde entonces, el efecto de la edad paterna ha sido confirmada para varias enfermedades mendelianas como acondroplasia y síndrome de Apert9,14,1 . En varias enfermedades dominantes que afectan a tres genes en particular (receptor de factor de crecimiento de fibroblastos 2 y 3 y el proto-oncogén RET), el riesgo que el hijo se vea afectado aumenta a medida que se incrementa la edad del padre12. Otras enfermedades de etiología compleja, como esquizofrenia, también se han asociado al aumento de la edad paterna9,16. Sin embargo, la repercusión clínica de estos hechos es menor, reconociéndose efecto real sólo en patologías de baja incidencia, por lo que el riesgo absoluto no es relevante13. Dado que el número de nacimientos de parejas de edades avanzadas son numéricamente pocos, el poder estadístico para poder establecer una asociación entre enfermedades genéticas y edad paterna avanzada es limitado17. Presentamos aquí nuestra casuística del último decenio.
OBJETIVOS
Evaluar si existe alguna asociación entre incremento de edad paterna y tasas de prevalencia al nacimiento de malformaciones congénitas en recién nacidos de la maternidad del HCUCH. No la encontramos en nuestra casuística publicada en 19944, pero dado el aumento de las edades paternas en los últimos años, es posible que actualmente podamos detectar esta asociación.
PACIENTES Y MÉTODO
El Hospital Clínico de la Universidad de Chile es integrante del ECLAMC (Estudio Colaborativo Latino Americano de Malformaciones Congénitas) desde 1969. Se ingresa al registro a todos los recién nacidos (RN) de 500 o más gramos de peso de nacimiento, vivos y mortinatos, que nacen en la maternidad y que presenten una o más malformaciones. Se toma como control al RN del mismo sexo que nace a continuación y que no presente defectos congénitos. Se completa una ficha ad hoc según el Manual Operational18 con sus datos demográficos. Esta ficha se graba en una base de datos y se envía electrónicamente a Río de Janeiro, donde está la Coordinación Central. Se analizará el material de la década enero de 1997 hasta diciembre de 2006.
Existe una correlación positiva entre edad materna y edad paterna, es decir, lo habitual es que a mayor edad de la madre haya también un aumento de la edad del padre. Esto hace difícil establecer cuál de las dos representa el riesgo para el nacimiento de un hijo con malformaciones congénitas. Para intentar resolver esta interrogante, se siguió el siguiente procedimiento estadístico: en primer lugar, para evaluar la importancia de la edad paterna, se agruparon los recién nacidos afectados y controles de acuerdo con la edad de la madre, en seis grupos etarios. En cada intervalo etario materno se comparó el promedio de la edad paterna de niños malformados y sus controles respectivos mediante prueba t de Student. A continuación se hizo el procedimiento inverso para evaluar la edad de la madre: se separaron los niños malformados y sus controles según la edad del padre en los mismos seis intervalos etarios. En cada intervalo de edad paterna se comparó la edad promedio de las madres de niños malformados y controles con prueba t de Student. Lo mismo se hizo para comparar promedios de edad gestacional y peso de nacimiento entre casos y controles, en cada uno de los intervalos de edad paterno y materno. Adicionalmente, se hizo un análisis de varianza a tres factores (diagnóstico, edad materna y edad paterna en categorías) para la edad gestacional y el peso de nacimiento.
RESULTADOS
En el período 1997-2006 ocurrieron 20.123 nacimientos consecutivos en la maternidad del Hospital Clínico de la Universidad de Chile, entre los que se encontró 1.722 recién nacidos (RN) con una o más malformaciones congénitas, lo que significa una prevalencia al nacimiento de 8,6%. El promedio de edad materna del período fue 28,9 años y el promedio de edad paterna 31,3 años.
Del total de nacimientos, 10,33% fueron pequeños para la edad gestacional (PEG), 13,2% entre los RN malformados (228/1.722) y 10,1% entre los controles (140/1.376).
No se encontró diferencias significativas entre las edades paternas promedio de los casos (31,7 años) y controles (31,4 años), ni en la muestra total ni en ninguno de los intervalos etarios maternos por separado, incluso en algunos de éstos la edad paterna promedio fue mayor en controles que en casos (Tabla 1).
Los promedios de edades maternas fueron significativamente superiores en casos (29,3 años) que en controles (28,7 años) (p =0,0149); al separar la muestra por intervalos etarios paternos, se observa que siempre fue superior el promedio de edad materna en casos que controles, pero este hecho alcanza la significación estadística sólo cuando los padres tenían entre 20 y 24 años (Tabla 2). Esta diferencia de edad materna promedio entre casos y controles fue mucho menor a la que encontrábamos en décadas anteriores en este mismo hospital, cuando las madres atendidas en la maternidad eran más jóvenes que actualmente4,6.
El peso de nacimiento fue significativamente inferior en casos (3.198,02 g) que controles (3.346 g) (p <0,0001); esta diferencia se manifiesta en casi todos los intervalos de edades paternas y maternas (Tablas 3 y 4). Al analizar el peso de nacimiento promedio en los distintos intervalos de edades maternos, se observa que éste fue aumentando a mayor edad materna hasta los 34 años, después el peso de nacimiento promedio decreció, tanto en casos como en controles. En cambio, este comportamiento no se aprecia con el aumento de edad paterna. Para evaluar cuál de las variables estudiadas tiene influencia en el peso de nacimiento, se hizo un análisis de varianza a tres factores (condición de caso o control, edad materna y edad paterna); para este efecto se agruparon las edades maternas y paternas de acuerdo a los 6 intervalos descritos en las Tablas 1 y 2. El análisis de varianza demostró que todas las variables en conjunto inciden en el peso de nacimiento (Tabla 5) y que en forma aislada sólo tendría alguna importancia la condición de sano o control (p <0,001), no así las edades maternas y paternas, aunque la edad materna está cerca de la significancia estadística (p =0,071).
La edad gestacional fue significativamente menor en casos que controles (p <0,0001), tanto al analizar la muestra completa o al subdividirla según la edad de la madre (Tabla 6), esta diferencia fue especialmente relevante cuando la madre tenía más de 40 años (0,8 semanas de diferencia promedio entre casos y controles). Asimismo, la edad gestacional fue menor en casos que controles, en todos los intervalos de edad paterna (Tabla 7), esta diferencia alcanza su mayor magnitud en los padres menores de 20 años (más de una semana de diferencia promedio entre casos y controles) y cuando el padre tenía entre 35 y 39 años. Al analizar el promedio de edad gestacional de acuerdo a la edad materna, se observa que en los casos ésta creció a medida que aumentaba la edad de la madre hasta los 34 años, después de esta edad decrecía; en los controles no se aprecia este incremento pero sí un menor promedio de edad gestacional cuando la madre tiene más de 35 años. El análisis de varianza para la edad gestacional, aparece en la Tabla 8 y demuestra que el único factor relevante por sí solo es la condición de sano o malformado (p <0,0001). No fue importante la edad de los progenitores.
DISCUSIÓN
En el total de la muestra sólo hay diferencia en los promedios de edad materna (Tabla 2), no en la paterna. Sin embargo, esta diferencia de edad materna entre casos y controles es mucho menor a la encontrada entre 1969 y 197946 y menor también a la que encontramos entre casos de atresia de esófago19, de sexo ambiguo20, de malformaciones anorrectales21 y de hipospadias22 con sus respectivos controles, todos con análisis anteriores a 1997. El promedio de edad materna en las dos décadas anteriores a 1997 oscilaba alrededor de 25 y 27 años, mientras que en la actualidad este promedio está cercano a los 30 años.
Un hecho importante observado es que los promedios de peso de nacimiento, tanto en malformados como en controles, aumenta junto con la edad materna hasta los 35 años, para disminuir progresivamente después. Los pesos de nacimiento son menores en los hijos de madres de edades maternas extremas (menores de 20 y mayores de 40 años).
Un estudio poblacional danés23 con casi un millón y medio de nacimientos vivos, concluye que la edad paterna está asociada con labio leporino y paladar hendido, independientemente de la edad materna. Se sugiere que el mecanismo sería la mutación de un solo gen.
La edad paterna tiene un fuerte efecto en los defectos espermáticos12,16. A pesar de estos hallazgos, la evidencia de estudios poblacionales que estudian la asociación entre edad paterna y malformaciones congénitas son escasos y sus resultados no son consistentes. Mclntosh24 describe un patrón general de aumento de riesgo para defectos del tubo neural, cataratas congénitas, acortamiento de extremidad superior y síndrome de Down. Zhu25 no encontró asociación entre la edad paterna y la prevalencia global de malformaciones congénitas, pero sí observó una asociación significativa entre la edad paterna y malformaciones de las extremidades y síndromes malformati-vos que afectan múltiples sistemas. Kazaura26 no muestra evidencia consistente de que el aumento de la edad paterna sea factor de riesgo para malformaciones congénitas en la descendencia.
En resumen, lo que se conoce actualmente sobre el tema, es que el promedio de edad paterna ha ido aumentando progresivamente en otros países y en Chile y que la implicancia de este hecho sobre la salud pública no ha sido profundamente estudiada ni debatida, principalmente por la limitada evidencia epidemiológica27. La acumulación de mutaciones durante la maduración de las células espermáticas en el hombre podrían ser las responsables del creciente riesgo de ciertas enfermedades relacionadas con la edad paterna avanzada. Cada día hay más publicaciones referidas a los efectos de ésta sobre sus hijos, riesgos que incluyen reducción de la fertilidad y aumento del riesgo para ciertos defectos congéni-tos, como también esquizofrenia y cáncer. Aun así, la evidencia existente a la fecha no demuestra una asociación entre la incidencia global de malformaciones congénitas y el aumento de la edad paterna y tampoco la encontramos en nuestra casuística, aunque esta asociación se haya descrito para algunas patologías en particular.
En conclusión, no demostramos ningún efecto relevante de la edad paterna sobre la incidencia global de RN malformados.
En la casuística revisada en este trabajo se confirman los hallazgos ya descritos en la literatura médica, de que los recién nacidos malformados tienen menor promedio de edad gestacional, de peso de nacimiento y mayor promedio de edad materna que en los controles.
El efecto de la edad de los progenitores sobre el promedio de edad gestacional no demostró ser importante.
La postergación de la maternidad ha determinado que la diferencia de la edad materna entre malformados y controles sea menor que la encontrada en décadas anteriores y que la frecuencia de malformaciones congénitas haya ido en aumento a medida que aumentan los promedios de edad materna4"6.
Se confirma que la edad materna ideal para tener hijos con menor riesgo de MFC, y con mejor peso de nacimiento, está entre los 20 y 35 años.
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