Behcet

Buenos días.

Siguiendo con el empeño de acercaros un poco mas a la realidad de los pacientes con enfermedades poco frecuentes, hoy os comparto una investigación realizada en Chile con pacientes del Síndrome de Behcet y un par de videos acerca de esta enfermedad.


Enfermedad de Behçet en Chile: Análisis clínico de 44 casos
Retrospective review of 44: Chilean patients with Behçet disease

Pamela Wurmann¹, Gonzalo Díaz², Francisca Sabugo¹, Lilian Soto¹, Federica Solanes³, Sandra Pino¹, Guillermo Merino³, Juan Ignacio Verdaguer⁴, Francisco Villarroel⁴, Miguel Cuchacovich¹.
¹Sección de Reumatología, Departamento de Medicina, Hospital Clínico de la Universidad de Chile. Santiago de Chile. ²Becado de Medicina Interna, Hospital Clínico, Campus Norte, Universidad de Chile. ³Centro Oftalmológico Luis Pasteur.
⁴Fundación Oftalmológica Los Andes.
^aInterna de Medicina
Dirección para correspondencia

La enfermedad de Behcet (EB) es una enfermedad inflamatoria crónica, recurrente, multisisté-mica, de etiología desconocida que se caracteriza por períodos de remisión y de exacerbación de frecuencia y duración impredecibles. La primera descripción de su sintomatología, realizada por Hipócrates, se remonta al siglo V a.C. Posteriormente, el oftalmólogo griego Benedictos Adaman-tiades en 1931 y, en forma independiente, el dermatólogo turco Hulusi Behcet en 1937 completaron su descripción¹. Es más frecuente entre el este asiático y el Mediterráneo, por lo que también se la conoce como enfermedad de la ruta de la seda.
Su incidencia es muy variable, desde 1 en 1.000 en Turquía, 1 en 10.000 en Japón, Corea, Irán y Arabia Saudita, hasta 1 en 500.000 en el Reino Unido, e incluso 1 en 1 millón en Estados Unidos de Norteamérica². Afecta predominantemente a adultos jóvenes y tradicionalmente se describía como más frecuente en hombres que en mujeres, sin embargo en los últimos años esta diferencia ha disminuido acercándose a una relación 1:1².
Los órganos que se ven más afectados son la piel, membranas mucosas, ojos, articulaciones, sistema vascular, pulmones, tracto gastrointestinal y sistema nervioso. La etiología y patogenia de la EB son desconocidas, pero el inicio de la enfermedad parece ser gatillado por factores ambientales en pacientes portadores de una susceptibilidad genética particular. El antígeno mayor de histo-compatibilidad HLA-B51 es el marcador genético que más se asocia con la EB en los distintos grupos étnicos, con un riesgo relativo que oscila entre 1,38 y 20,70³. Dentro de los factores ambientales involucrados se han postulado los agentes infecciosos. Ha sido publicado que el Estreptococo sanguis se encuentra frecuentemente en la flora oral de pacientes con EB. El ácido lipoteicoi-co (LTA) es un antígeno estreptocócico capaz de inducir activación de linfocitos y uveítis anterior en modelos experimentales. Hemos demostrado recientemente que los pacientes portadores de EB activa presentan niveles elevados de IgG anti-LTA capaces de activar complemento in vitro. Del mismo modo, el LTA estimula la secreción de interleuquina 8 en células mononucleares de pacientes con EB activa⁴. El fenómeno patológico subyacente al compromiso visceral es una vasculi-tis. La EB puede afectar arterias y venas de todos los tamaños, pero el compromiso venoso es el más frecuente. Aproximadamente 25% de los pacientes presentan trombosis venosa⁵.
La EB no tiene manifestaciones clínicas patognomónicas, ni exámenes de laboratorio específicos, por lo que el diagnóstico se realiza en base a criterios clínicos predefinidos según distintos grupos de estudio. Dentro de éstos, los más utilizados son los de Behget's Disease Research Committee of Japan (BDCJ)⁶, y los del International Study Group for Behget's Disease (ISG)⁷. (Anexos a disposición de los lectores que los soliciten al autor corresponsal).
Es generalmente aceptado que en Chile, la EB es de muy baja frecuencia, pero no se dispone de datos epidemiológicos precisos. Tampoco existen descripciones de los síntomas más frecuentes ni de la forma de presentación en cohortes locales.
Por lo anterior se planteó como objetivos de este estudio, describir las características clínicas de la EB en un grupo de pacientes chilenos que cumplían con los criterios diagnósticos del BDCJ en 2 centros de derivación terciaria de alta complejidad. Se aplicaron además los criterios diagnósticos del ISG con el fin de definir qué instrumento presentaba un mejor rendimiento en nuestra población. Se buscó diferencias clínicas por género y se realizó una comparación con otras cohortes internacionales de EB.

Pacientes y métodos
Se trata de un estudio retrospectivo, realizado en dos centros de derivación terciaria reumatológica. Se analizaron las fichas de pacientes con diagnóstico clínico de EB según las bases de datos locales, entre los años 1985 y 2007. A todos los pacientes se les aplicaron los criterios de BDCJ y los ISG con datos obtenidos de la ficha. Se encontraron 50 registros, de los cuales 6 fueron descartados por no cumplir con ninguno de los 2 criterios, por lo que finalmente se seleccionaron 44 pacientes de los que se describen las manifestaciones clínicas registradas durante su evolución. Se realizó una comparación de nuestra serie de acuerdo a los criterios ISG y BDCJ y posteriormente con cohortes de España y Grecia.
El análisis estadístico se realizó con una prueba t de Student para proporciones.

Resultados
En la búsqueda se obtuvieron 44 pacientes que cumplieron con los criterios diagnósticos de EB y se revisaron las fichas clínicas registrando las manifestaciones clínicas durante la evolución.
La edad promedio de comienzo de los síntomas fue de 26,29 ± 11,76 años, con rangos que variaron entre 11 y 56 años; 19 eran mujeres (43,2%) y 25 eran hombres (56,8%) (p =0,28). El tiempo de seguimiento promedio fue de 8,7 años con rangos que variaron entre 2,2 y 20.
Entre los síntomas típicos, las úlceras orales fueron las que se presentaron con mayor frecuencia, seguidas por las úlceras genitales, el compromiso cutáneo y en menor porcentaje la afección oftalmológica (Tabla 1).

Las manifestaciones oftalmológicas, las características de las manifestaciones cutáneas y la frecuencia de los síntomas adicionales durante la evolución de la enfermedad se presentan en las Tablas 2, 3 y 4, respectivamente.

Dentro del compromiso ocular, la forma más frecuente de presentación en nuestro estudio, así como en series internacionales, fue la afección del segmento posterior ya sea como uveítis posterior o pan uveítis, con o sin vasculitis retinal⁸. Su curso fue severo y crónico requiriendo el uso de esteroides e inmunosupresores en todos los sujetos para el adecuado control de la enfermedad. La ciclosporina A fue muy eficaz en el control del compromiso ocular en la mayoría de los pacientes (20/28), 3 pacientes requirieron del uso de ciclosporina A y azatioprina en combinación y 5 requirieron del uso de infliximab con buena respuesta en todos⁹. Por otra parte, la presencia de edema macular cistoide (2 pacientes) constituyó un signo de mal pronóstico, que no revirtió a pesar del tratamiento.
De aquellos que presentaron artritis 8 fueron oligoartritis y 2 poliartritis. En todos los casos esta manifestación fue de curso crónico y de difícil tratamiento, incluso un paciente requirió infliximab para su control, con buen resultado; sin embargo, al intentar discontinuar esta droga el paciente recayó a las 8 semanas postsuspensión.
El compromiso del sistema nervioso central (SNC) se manifestó como neurovasculo-Behcet en 7 pacientes, correspondiendo 4 a accidentes vasculares encefálicos y 3 a trombosis de senos venosos cerebrales. Cuatro pacientes tuvieron manifestaciones tipo neuro-Behcet propiamente tal (sin compromiso macrovascular): meningitis aséptica en 2 casos, 1 de enfermedad desmielinizante y 1 de leucoencefalopatía posterior reversible.
Cabe destacar que 3 pacientes presentaron alteraciones de sistema nervioso periférico (SNP), caracterizadas por polineuropatía sensitivo motora distal de 4 extremidades en 2 de ellos y mononeuritis múltiple en uno.
En cuanto al compromiso vascular, 3 pacientes presentaron trombosis venosa profunda (TVP), 3 vasculitis sistémica y 7 tromboflebitis superficial. Un paciente presentó una hemorragia alveolar durante el curso de su vasculitis, falleciendo a pesar del tratamiento inmunosupresor. En este grupo, no se incluyeron los pacientes con trombosis arteriales o venosas de SNC, porque ya fueron mencionados dentro del compromiso del SNC.
No hubo diferencias estadísticamente significativas al comparar las características clínicas entre hombres y mujeres (Tabla 5).

De acuerdo a los criterios BDCJ, de los 44 casos, 13 cumplían criterios completos de enfermedad, 24 incompletos y 7 estuvieron en rango de sospecha. Al aplicar los criterios del ISG sólo 32 de los 44 cumplían con los criterios de enfermedad.
Cinco de los pacientes con criterios BDCJ ya fueran completos o incompletos, no cumplieron los criterios ISG. En uno de ellos la causa de la exclusión fue la ausencia de úlceras orales y en 4 la presencia de sólo 2 criterios. Al analizarlos desde el punto de vista de los criterios BDCJ, se observa que estos pacientes cumplían criterios de EB incompleto debido a la presencia de lesión ocular típica más otro síntoma típico en 4 casos y 2 síntomas típicos más 2 síntomas adicionales en 1 caso. Es destacable que ninguno de estos pacientes presentó úlceras genitales, lo que podría explicar la menor frecuencia de esta manifestación clínica al aplicar los criterios BDCJ (p =0,049) (Tabla 6).

El test de patergia fue realizado sólo en 6 pacientes, resultando negativo en 5 de ellos.
Al realizar la comparación de las formas de presentación de nuestros pacientes con una cohorte española y otra griega, encontramos que nuestros pacientes tuvieron una mayor frecuencia de compromiso oftalmológico que los españoles, un mayor compromiso del sistema vascular y del sistema nervioso periférico que los griegos y una menor frecuencia de compromiso articular que ambos grupos (Tabla 7).

 

Discusión

La EB es poco conocida en general y se manifiesta por una variedad de síntomas y signos, comprometiendo distintos órganos. Según el territorio afectado puede provocar graves secuelas, especialmente a nivel ocular y de SNC, determinando incapacidad importante o incluso muerte.
A pesar del prolongado período revisado y que los 2 centros involucrados corresponden a instituciones de derivación de patologías de alta complejidad como es la EB, sólo se encontraron 44 casos en 22 años. Si bien esta muestra no permite obtener conclusiones definitivas en relación a la prevalencia de EB en Chile ni de sus manifestaciones clínicas, nuestro estudio nos da una aproximación general de ambas, confirmando la creencia de que la EB tiene baja frecuencia de presentación en nuestro medio. También es probable que exista subdiagnóstico de la enfermedad debido a la variedad de su sintomatología y porque en muchos casos puede presentarse sólo con manifestaciones menores de forma no simultánea, determinando así, la falta de derivación a un especialista.
Al revisar la literatura internacional nos encontramos con que la edad de presentación va desde la infancia hasta más de 78 años, aunque la mayor frecuencia la encontramos entre los 20 y 35 años¹⁰, lo que es coincidente con nuestra serie en que la edad promedio fue de 26,29 ± 11,76 años. En relación a la distribución por género, en nuestra cohorte no hubo diferencias estadísticamente significativas, lo que es concordante con el cambio epidemiológico que se viene describiendo en los últimos años.
En cuanto a la frecuencia de aparición de los síntomas, se describen las úlceras orales como el más frecuente oscilando en las distintas series entre 96% y 100%. En nuestros pacientes la frecuencia fue de 95,5%. Las úlceras genitales y las lesiones cutáneas, también se encontraron en rangos similares a los descritos en otras series^11,12.
En relación al compromiso oftalmológico destaca, la presencia de panuveítis como la presentación más frecuente al igual que la literatura internacional⁸, lo que es de gran relevancia ya que el número, la severidad y el tratamiento de estos eventos determinarán la extensión del daño estructural que resultará de la pérdida visual irreversible.
Si bien la ocurrencia del compromiso articular fue menor que en otras series internacionales, cuando se presentó, fue severo y de difícil tratamiento.
Ha sido publicado que el neuro-Behcet constituye una manifestación clínica severa con graves secuelas y que disminuye la sobrevida en relación a los que no la presentan¹³. En nuestra serie el compromiso del SNC tuvo similar frecuencia que en series internacionales. Sin embargo, evidenciamos que aquellos que fueron tratados en forma precoz presentaron secuelas menos severas que los pacientes que recibieron tratamiento tardío, los que quedaron con secuelas graves, imposibilitando su reinserción laboral o reincorporación a estudios superiores.
Por otra parte, ha sido reportado que la ciclosporina A podría inducir manifestaciones neurológicas en pacientes con EB¹⁴. Once pacientes de nuestra serie presentaron compromiso del SNC, 7 de ellos neurovasculo-Behcet y 4 neuro-Behcet. En todos ellos el compromiso neurológico se presentó al inicio del cuadro clínico y precediendo al tratamiento inmunosupresor, por lo que no parece haber una relación de causalidad entre el tratamiento con ciclosporina A y la aparición de los síntomas neurológicos.
Es destacable que en 3 de nuestros casos hubo compromiso de SNP, que si bien está descrito en la literatura, es de muy baja ocurrencia.
Si bien, algunas de las diferencias en las frecuencias encontradas para cada manifestación clínica con respecto a la literatura internacional pueden explicarse por diferencias reales (etnia, ambiente, etc.), no se puede descartar un sesgo de la muestra, considerando que en los centros estudiados existe importante derivación de patología inflamatoria ocular.
Los criterios BDCJ nos permitieron diagnosticar un mayor número de pacientes que los ISG. Aunque los criterios BDCJ son más exigentes que los ISG para el diagnóstico de EB completa (pues requiere de 4 síntomas típicos), ambos criterios son similares para el diagnóstico de EB incompleta. Sin embargo, los criterios ISG dan una mayor importancia a la presencia de úlceras orales (ya que en su ausencia no se puede diagnosticar la enfermedad) mientras que los BDCJ otorgan más relevancia al compromiso ocular. Esta diferencia se puede explicar por el hecho que la EB tiene variabilidad en su expresión clínica en las distintas etnias. Por ejemplo la EB es una de las principales causas de amaurosis en Japón y Turquía, lo que no ocurre en Europa. Otra diferencia es que el test de patergia está incluido en los criterios ISG y no en los BDCJ. En este punto debemos considerar que la aplicación clínica del test de patergia no fue frecuente en nuestro medio y cuando fue realizado en general resultó negativo. Por lo anteriormente expuesto los criterios BDCJ podrían contribuir a disminuir el subdiagnóstico de EB en nuestro medio.
En síntesis, la EB se caracteriza por la severidad de su expresión clínica en nuestro medio, lo que es concordante con las cohortes internacionales. Por lo anterior parece importante sensibilizar a los distintos profesionales del área de la salud en cuanto a las formas de presentación de la EB, de manera que exista un alto índice de sospecha que permita el diagnóstico precoz, un tratamiento oportuno y evitar así la severa morbimortalidad asociada a esta patología.



Dando a Conocer el Síndrome de Behcet
https://www.youtube.com/watch?v=lk6iKw35EV4&feature=youtu.be

Luchando contra nosotros
https://www.youtube.com/watch?v=c2rNaM54guI